아스파탐과 암의 인과성

 

아스파탐과 암의 인과성

 

배경

아스파탐은 세계에서 가장 널리 사용되는 인공 감미료 중 하나이며 전 세계적으로 5000개 이상의 식품에 사용되는 성분입니다. 특히 중요한 용도는 어린이와 임산부가 섭취하는 저칼로리 음료입니다.

Ramazzini Institute(RI)는 2006년과 2007년에 아스파탐이 쥐와 생쥐의 여러 기관에서 악성 종양의 용량 관련 증가를 유발한다고 보고했습니다. 일일 섭취 허용량(ADI)에 근접한 낮은 노출 수준에서도 암 위험 증가가 나타났습니다. 출생 전 노출은 성인보다 낮은 용량에서 설치류 자손에서 악성 종양을 증가시켰습니다.

이러한 발견은 RI의 조혈 및 림프 조직 종양(HLT) 진단의 정확성에 초점을 맞춘 격렬한 논쟁을 불러일으켰습니다. 비평가들은 아스파탐에 노출된 동물에서 관찰된 폐 병변이 악성 신생물이 아니라 마이코플라스마 감염 에 의한 염증성 병변이라고 주장했습니다 .

행동 양식

이 문제를 해결하기 위해 RI는 아스파탐에 노출된 동물의 모든 HLT를 일련의 마커를 사용한 면역조직화학적 분석과 가장 최근의 INHAND(Internationally Harmonized Nomenclature and Diagnostic) 기준을 사용한 형태학적 재평가에 적용했습니다.

결과

이 면역조직화학적 및 형태학적 재평가는 사례의 92.3%에서 원래의 악성 진단을 확인했습니다. 원래 림프종으로 진단된 6개의 병변(모든 HLT의 8%)이 재분류되었습니다: 3개는 림프양 증식증으로, 3개는 섬유증을 동반한 만성 염증으로. Mycoplasma 감염 의 증거는 없었습니다 .

해석

이러한 새로운 발견은 아스파탐이 설치류에서 화학적 발암 물질임을 확인시켜줍니다. 그들은 아스파탐에 대한 출생 전 노출이 설치류 자손의 암 위험을 증가시킨다는 매우 걱정스러운 발견을 확인했습니다. 그들은 원래 RI 연구의 결론을 검증합니다.

이러한 발견은 공중 보건에 매우 중요합니다. 이에 비추어, 우리는 모든 국내 및 국제 공중 보건 기관이 아스파탐의 건강 위험, 특히 출생 전 및 출생 후 초기 노출의 위험에 대한 평가를 긴급히 재검토할 것을 권장합니다. 우리는 식품 기관에 아스파탐의 일일 섭취 허용량(ADI) 수준을 재평가할 것을 요청합니다. 우리는 국제암연구소(International Agency for Research on Cancer) 자문 그룹이 인간에 대한 아스파탐의 발암성에 대한 재평가를 최우선 순위로 권고했다는 점에 주목합니다.

 

소개

수십 년 동안 인공 감미료인 아스파탐이 암을 유발할 수 있는지에 대한 논란이 있었습니다.

아스파탐은 1965년에 처음 제조되었습니다. 1981년에 안전성과 독성[ 1 ]에 대한 대략적인 평가를 거친 후 아스파탐은 식품에 사용하도록 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다[ 2 ]. 오늘날 연간 생산량이 3000~5000미터톤인 아스파탐은 세계에서 가장 널리 사용되는 인공 감미료 중 하나입니다. 시리얼, 츄잉껌, 요거트, 의약품, 인스턴트 커피를 포함한 5000개 이상의 식품 및 음료 제품의 성분입니다. 미국에서 특히 중요한 용도는 어린이와 임산부가 광범위하게 소비하는 저칼로리 음료 제조입니다[ 3 ].

 

Ramazzini Institute의 아스파탐 연구

1997년, 아스파탐의 안전성에 대한 우려가 높아지자 이탈리아 볼로냐에 있는 독립 비영리 연구소인 Ramazzini 연구소(RI)는 아스파탐의 발암 가능성에 대한 일련의 대규모 독성 연구를 시작했습니다. . 첫 번째 연구(BT 6008)에서 Sprague-Dawley 쥐에게 생후 8주부터 시작하여 평생 동안 0~100,000ppm(ppm) 범위의 7가지 용량 수준으로 아스파탐을 사료로 투여했습니다[ 4 ] . 두 번째 연구(BT 6009)는 첫 번째 연구의 가장 낮은 세 가지 용량을 사용했지만 산전 투여를 시작하여 자궁 내 태아 쥐에게 노출되었습니다[ 5 ]. 세 번째 연구(BT 6010)는 스위스 마우스에서 수행되었으며, 5가지 용량 수준을 사용하고 다시 산전 투여를 시작했습니다[ 6]. 총 2,270마리의 Sprague-Dawley 쥐와 852마리의 스위스 쥐가 이 세 가지 연구에 포함되었습니다.

이러한 RI 연구의 주요 발견은 아스파탐이 설치류의 여러 기관에서 악성 종양의 발병률을 증가시켰다는 것입니다. 암수 모두 동물의 조혈 및 림프 조직 종양(HLT), 암컷의 신우 및 요관 암종, 암컷의 유선암, 수컷의 말초신경의 악성 신경초종에서 증가가 나타났습니다. 긍정적인 용량-반응 관계가 관찰되었는데, 최고 수준의 아스파탐에 노출된 동물에서 가장 높은 악성 종양 발생률이 관찰되었습니다[ 4 , 5 , 6 , 7 ].

상대적으로 적은 양의 아스파탐에 노출된 동물에서도 악성 종양의 발생률 증가가 나타났습니다. 이는 유럽 연합에서 40 mg/Kg 체중인 현재 ADI(Acceptable Daily Intake) 수준에 가까운 노출[ 8 , 9 ] 및 50 mg / 미국의 체중 kg [ 10 ].

출생 전 쥐의 자궁 내 아스파탐에 대한 노출은 성인의 체중 등가 노출보다 낮은 노출 수준과 짧은 잠복기에서 용량 관련 악성 종양의 증가를 일으켰습니다[ 5 ] ( 그림 1 ) . 이 발견은 아스파탐이 자궁에서 발암을 시작할 수 있음을 나타냅니다 . 이는 어린 동물, 특히 태아기에 있는 어린 동물이 나이든 동물보다 다양한 화학적 및 물리적 발암 물질에 더 민감하다는 것을 나타내는 많은 문헌과 일치합니다[ 11 ] .

 

 

 

그림 1 아스파탐에 노출된 암컷 Sprague-Dawley 쥐의 림프종/백혈병 발병. 산전 노출과 산후 노출의 비교 전체 크기 이미지

RI의 독성 테스트 프로토콜의 세 가지 고유한 기능은 대부분의 다른 발암 생물 검정과 구별됩니다[ 7 , 12 ]:

1. 1.
2. 많은 수의 동물이 사용되므로 암 발병률의 증가를 감지할 수 있는 통계적 능력이 증가합니다.
3. 2.
4. 동물은 자연사에 이르기까지 평생 동안 유지되고 추적됩니다. 이 설계는 모든 암의 약 80%가 60세 이상에서 진단되는 인간의 경험을 복제합니다[ 13 ]. 이를 통해 RI는 후속 조치를 생략하고 104주(또는 그 이전)에 실험 동물을 희생시키는 다른 많은 설치류 생물 검정에서 놓친 악성 종양을 감지할 수 있습니다. 많은 화학적으로 유발된 악성 종양이 명백해지기 전에 [ 7 , 14 ];
5. 삼.
6. 체계적 조직병리학적 분석은 단지 하위 집합이 아닌 모든 기관과 조직에서 수행됩니다.

논란

아스파탐의 발암성에 대한 RI 연구 결과 발표는 격렬한 논쟁을 불러일으켰습니다[ 15 ]. 이 논쟁의 중심에는 아스파탐에 노출된 동물에서 RI의 조직병리학적 진단, 특히 RI의 폐 림프종 및 백혈병 진단의 정확성에 대한 의구심이 제기되었습니다[ 14 , 16 ] .

EFSA(European Food Safety Agency)는 RI의 동물 군집이 제대로 관리되지 않았으며 실험 동물이 통제되지 않은 감염에 노출되어 있다는 근거 없는 주장을 했습니다[ 8 , 9 , 17 ]. Schoeb et al. 또한 RI에서 림프종 및 백혈병으로 진단된 폐 병변이 Mycoplasma pulmonis 감염 으로 인한 염증성 병변일 수 있다고 추측했습니다 [ 18 ].

이러한 설명 중 어느 것도 RI 연구에서 관찰된 아스파탐 노출 수준과 암 발병률 사이의 강력한 양의 용량 반응 관계 또는 자궁에 노출된 동물의 신생물 발병률 증가를 설명하지 못했다는 점입니다[ 19 ] .

행동 양식

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논란의 해결

이러한 문제를 해결하기 위해 RI는 산전 아스파탐 투여를 시작한 실험 연구(BT 6009)에서 조혈 및 림프 조직 종양(HLT)으로 진단된 Sprague-Dawley 쥐의 모든 병변을 재검사했습니다. 두 가지 최첨단 진단 기술이 사용되었습니다.

• 면역조직화학적 분석. HLT로 진단된 모든 병변은 조직의 클론성을 평가하기 위해 면역조직화학적 분석을 받았다. 이러한 분석에는 Ki67, CD3, PAX5, CD20, CD68, TdT, CD45, CD14 및 CD33 마커 배터리가 사용되었습니다.
• 면역조직화학적 분석의 기본 전제는 혈액학적 또는 림프성 악성종양의 모든 세포가 단일 형질전환 세포의 직계 후손이기 때문에 면역조직화학적으로 동일할 것으로 예상된다는 것입니다[ 14 , 20 ] . 대조적으로, 감염에 반응하는 염증성 림프구는 다양한 세포 기원을 가지므로 면역조직화학적으로 동일하지 않습니다(즉, 다클론성).
• 면역조직화학적 분석은 조직의 형태학적 검사를 강력하게 보완하고 진단 정확도를 향상시킵니다[ 14 ].
• 형태학적 재분류. 원래 림프종 또는 백혈병으로 진단되었던 모든 병변의 형태학적 특징을 재검토하고 가장 최근에 업데이트된 INHAND 기준에 따라 재분류했습니다. ].

결과

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원래 조혈 및 림프 조직 종양(HLT)으로 진단된 모든 병변의 면역조직화학 분석 및 형태학적 재분류가 이제 완료되었습니다[ 22 ]. 이 재평가에서 원래 HLT로 진단된 78개 병변 중 72개(92.3%)가 악성 종양이고 다른 3개(3.8%)가 전암성 병변임을 확인했습니다. 추가로 3개의 병변이 섬유증을 동반한 만성 염증으로 재분류되었습니다. Mycoplasma pulmonis 또는 다른 미생물 에 의한 감염의 조직학적 증거는 없었습니다 .

이러한 데이터를 기반으로 한 통계적 재분석은 원래 RI 연구[ 5 ]의 세 가지 주요 결과를 재확인했습니다.

1. 1.
2. 림프종( p = 0.032 )과 백혈병 ( p = 0.031) 모두에서 유의한 증가를 포함하여 모든 혈액림프 악성종양( p = 0.006) 의 발병률이 통계적으로 유의하게 증가했습니다 . 아스파탐에 노출된 설치류;
3. 2.
4. 아스파탐 노출과 혈액림프 악성종양 발생 사이에는 양의 용량-반응 관계가 있습니다. 그리고
5. 삼.
6. 아스파탐에 대한 출생 전 노출은 성인의 동등한 노출보다 더 낮은 노출 수준과 짧은 잠복기에서 용량 관련 악성 종양을 증가시킵니다(그림 1 ).

공중 보건 및 암 예방에 대한 시사점

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Ramazzini Institute 데이터[ 22 ] 의 최첨단 재분석은 아스파탐이 설치류에서 화학적 발암 물질임을 확인합니다. 이 재분석은 RI 연구에서 아스파탐에 노출된 실험 동물에서 관찰된 병변의 92%가 실제로 악성임을 확인합니다. Mycoplasma 또는 다른 미생물에 의한 감염이 병변의 원인이라는 주장을 반박합니다 . 요컨대, 이 재분석은 원래 RI 결론에 대한 강력한 검증을 제공합니다 [ 5 ].

100mg/kg 체중의 아스파탐에 노출된 동물에서 증가된 HLT의 발견은 매우 우려됩니다. 이는 유럽 연합 [ 8 , 9 ] 및 미국 [ 10 ]의 규제 기관에서 설정한 아스파탐의 현재 ADI(Acceptable Daily Intake) 수준에 위험할 정도로 가까운 비교적 적은 양의 노출입니다. 많은 인구에서 상당수의 사람들이 ADI를 초과하는 수준으로 아스파탐을 포함한 식품 성분을 자주 섭취합니다. 이러한 초과는 성인에 비해 체중 kg당 더 많은 음식 섭취량과 비정상적인 식습관 때문에 영유아에게 특히 일반적입니다. [ 11]. 이 발견의 의미는 아스파탐에 대한 현재 ADI 수치가 너무 높게 설정되어 암에 대한 충분한 보호를 제공하지 못할 수 있다는 것입니다. 아스파탐의 ADI 수치는 특히 임산부와 어린이에게 적용되므로 시급히 재평가해야 합니다.

RI 재분석[ 22 ]은 진단 논란을 해결하기 위해 면역조직화학 분석[ 14 , 20 ] 및 INHAND 분류[ 21 ]와 같은 조화된 진단 분류 와 같은 신기술의 힘을 문서화합니다 . 이러한 최신 기술은 쥐의 림프종 및 백혈병 진단 정확도를 향상시킵니다. 앞으로 이와 같은 표준화된 기술은 모든 독성 분석에 일상적으로 통합되어야 합니다. 표준 진단 기준이 현재 인간의 혈액 림프 악성 종양의 분류에 사용되는 것과 같습니다[ 23 ].

출생 전 아스파탐에 대한 노출이 설치류의 자손에서 백혈병과 림프종의 발병률을 증가시킨다는 발견은 심각한 문제입니다(그림 1 ). 임산부와 어린 아이들은 아스파탐으로 단맛을 낸 음식과 음료를 대량으로 섭취합니다[ 24 ]. 미국에서는 임산부가 임신 중 체중 증가를 예방하기 위해 아스파탐 함유 청량음료를 광범위하게 섭취합니다. 태아의 아스파탐 노출은 피할 수 없는 결과입니다 . 이러한 발견은 아스파탐이 어린이의 백혈병 및 기타 암 발병률 증가에 기여할 가능성을 높입니다[ 25 ].

국내 및 국제 공중 보건 기관은 이러한 재검증된 결과에 주의를 기울여야 합니다. 아스파탐의 발암성에 대한 이전의 쉬운 기각은 더 이상 지속될 수 없습니다 [ 8 , 9 , 17 , 18 ]. 화학적 발암에 대한 잘 문서화된 증거에 대한 행동을 지연시키는 오랜 경험 문서는 불필요한 질병과 예방 가능한 사망을 초래합니다[ 26 , 27 , 28 ].

여기에 제시된 결과는 아스파탐에 노출된 집단, 특히 자궁 내에서 아스파탐에 노출된 어린이의 암 발병률에 대한 역학 연구의 필요성을 강조합니다. 현재까지 아스파탐에 노출된 집단에 대한 역학 연구는 2건에 불과합니다. 첫 번째는 2006년 미국 국립 암 연구소(US National Cancer Institute)가 매우 많은 중년 미국인을 대상으로 실시한 연구에서 발암 효과가 없는 것으로 나타났습니다. [ 29]. 인구가 많았지만 이 연구는 아스파탐 노출을 평가하기 위해 상대적으로 약한 설문 도구를 사용했으며 노출 오분류의 대상이 된 것으로 보입니다. 또한 보고된 노출은 일반적으로 낮았으며 이 연구는 어린 시절 아스파탐 노출의 결과를 평가하도록 설계되지 않았습니다. 하버드 간호사 건강 연구(Harvard Nurses Health Study)의 전향적 추적 모집단 내에서 수행된 두 번째 역학 연구는 노출을 신중하게 평가하고 하루에 1인분 이상의 탄산음료를 섭취한 남성에서 비호지킨 림프종(NHL)의 위험이 상당히 증가했다고 보고했습니다[ 30]. 소다 소비와 NHL 위험 사이에 양의 노출-반응 관계가 있는 것으로 다시 나타났습니다. 또한 아스파탐이 인간에게 암을 유발할 수 있는 가능성에 대해 신중하게 수행된 역학 연구가 매우 필요하며 특히 초기 노출에 중점을 둡니다.

우리는 모든 국내 및 국제 공중 보건 기관에 건강에 대한 아스파탐의 위험, 특히 산전 노출의 위험에 대한 평가를 Ramazzini Institute에서 새롭게 재검증된 결과에 비추어 긴급히 재검토할 것을 요청합니다. 이 요청은 2014년에 Ramazzini 연구소 과학자들이 만든 그러한 재검토에 대한 탄원을 반복합니다 [ 31 ]. 우리는 전 세계 국가의 식품 기관에 아스파탐의 일일 섭취 허용량(ADI) 수준을 재평가할 것을 요청합니다.

International Agency for Research on Cancer's Monographs Program의 미래 우선 순위 자문 그룹은 최근 인간에 대한 아스파탐의 잠재적인 발암성을 향후 2.5년 이내에 높은 우선 순위로 평가할 것을 권장했습니다[ 32 ] .